近日，香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院、瓦谢尔计算生物研究院白晨教授，科比尔卡创新药物研究院杜洋教授、叶德全教授，联合诺奖得主、美国南加州大学Arieh Warshel教授在JACS发表文章—— "Predicting Mutational Effects on Receptor Binding of the Spike Protein of SARS-CoV-2 Variants" 揭示新冠病毒变体毒性增强的结构和能量机制。香港中文大学（深圳）白晨教授为论文第一作者和通讯作者。杜洋教授、叶德全教授和南加州大学Warshel教授为共同通讯作者。香港中文大学（深圳）博士后王畯霖、陈耕，在读博士生张红辉，博士后安珂，在读本科生徐沛怡为论文共同作者。

新冠病毒（SARS-CoV-2）的爆发已经导致全球超过4百万人丧生和不可估量的经济损失（截止到2021年6月）[1]。为对抗病毒，科学界做出了长久的努力，包括测定病毒蛋白结构、研究病毒感染机理、开发疫苗、设计抗病毒药物和抗体等。然而，不断进化变异的病毒涌现出许多变体，这些病毒变体拥有更强的传播速度和致病率。此外，一些突变还减弱了人类抗体对病毒的识别作用，导致疫苗失效或者诊断困难。这给防疫工作带来了巨大挑战，因此理解变体突变的结构和能量机理至关重要。

新冠病毒通过其spike蛋白与人类细胞表面的ACE2受体结合，引发病毒入侵细胞活动，病毒的感染能力与spike蛋白和ACE2受体的结合亲和力密切相关。早在2020年5月份，白晨教授已经对spike-ACE2相互作用进行了研究[2]。该研究通过对spike蛋白、ACE2受体、spike-ACE2复合物的建模和折叠自由能计算，得到了spike蛋白与ACE2的结合自由能；通过比较突变造成的结合自由能变化来评估突变的影响。该研究预测N501残基的突变能够增强病毒与ACE2受体的亲和力，随后2020年12月发现的英国Alpha和南非Beta病毒变体都携带该位点突变（N501Y），表明了该研究的前瞻性以及研究方法的有效性。

利用同样的方法，白晨教授对新冠病毒spike蛋白上的突变进行了系统性研究。考虑到多个突变可能带来的协同效应，本研究对不同病毒变体的单个突变和突变组合分别进行计算。结果显示，每个单个突变都增强了spike蛋白与ACE2受体的结合亲和力，其中D614G突变的影响最显著，它在英国变体（UK）和印度的Delta变体中都存在。除了ACE2，本研究还计算了突变对与m396抗体结合的影响。结果显示，一些突变减弱了抗体与病毒的亲和力，这可能导致抗体失效。例如，效果最显著的E484K突变，最近人们观察到该突变带来的抗体/疫苗抵抗现象，这与本研究的结果十分吻合。此外，突变对spike与抗体结合的影响表现出明显的协同效应。在UK变体和Delta变体中，同时引入所有突变造成的结合自由能变化远远大于任何一个单个突变的影响，这表明抗体与spike蛋白的结合可能是高度特异性的，突变组合对它们之间“锁-钥”相互作用的影响更大。

本研究还细致分析了南非（Africa）变体中三个突变在蛋白结构上的影响，发现这些突变都通过显著改变蛋白间的静电相互作用来发挥效果，并指出对静电能的分析应当放在整个系统内考虑，而不是仅考虑突变残基及其附近几个残基间的作用。最后，本研究还通过生化实验验证了对其他几个关键位点（F486、Q493、Q498）突变的预测效果，结果显示，这几个位点突变都能明显地增强spike蛋白与ACE2受体的结合亲和力，预示着它们可能是未来新病毒变体出现的关键。

本研究从能量和结构角度解释了新冠病毒变体通过增强与ACE2受体结合亲和力、减弱与抗体结合亲和力的方式提升毒性的机理，预测了未来可能发生突变的关键位点，这对病毒防治有着积极意义，为抗病毒抗体、药物研究提供了有效工具。

原文链接https://doi.org/10.1021/jacs.1c07965

参考文献

[1] Coronavirus Death Toll. https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-death-toll/ (accessed 7/16/2021).

[2] Bai, C.; Warshel, A. Critical Differences between the Binding Features of the Spike Proteins of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. J. Phys. Chem. B 2020, 124 (28), 5907−5912.